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Molnupinavir e Redemsivir nel trattamento del Covid-19

Con comunicato stampa n° 680 del 22 dicembre 2021, il comitato tecnico scientifico dell’AIFA ha autorizzato il molnupiravir e il remdesivir per il trattamento dei pazienti non ospedalizzati per COVID-19, con malattia lieve-moderata di recente insorgenza e con condizioni cliniche concomitanti che rappresentino specifici fattori di rischio, per lo sviluppo di COVID-19 grave.

Sebbene la vaccinazione sia l’unico mezzo per prevenire la diffusione del contagio, l’impiego di nuovi medicamenti favorisce non solo la migliore gestione dei pazienti positivi non ospedalizzati, ma segna un primo passo nell’arrestare i meccanismi di resistenza messi in atto dal patogeno.

 

Ma quali informazioni si possono evincere dalla letteratura scientifica? Un breve riassunto degli studi appena pubblicati può essere di giovamento nella corretta fruizione di informazioni, alla popolazione afferente alle farmacie di comunità.

 

Il molnupiravir è un profarmaco biodisponibile per via orale della N4-idrossicitidina (NHC). Affinché NHC sia attivato è necessaria la fosforilazione intracellulare; il suo derivato attivo trifosfato, incorporato nell’RNA virale, determina errori fatali nella replicazione.

Sintetizzato presso l’Emory Institute for Drug Development (EIDD), lo xenobiotico è attivo contro l’influenza e molti altri virus a RNA, incluso SARS-CoV-2. A seguito della emergenza pandemica l’EIDD ha indirizzato la ricerca su tale attivo, per il trattamento delle infezioni da coronavirus, piuttosto che per quelle indotte dall’influenza. Questa decisione si basava su un ampio corpus di lavori svolto in coltura cellulare e in modelli animali di SARS, MERS e, infine, SARS-CoV-2.

 

  1. Bernal e il suo team hanno condotto uno studio di fase 2-3 con placebo su pazienti, con sintomi non superiori a 5 giorni, con malattia da lieve a moderata e almeno un fattore di rischio, per la progressione a malattia grave (compresa l’età > 60 anni, l’obesità, il diabete o le malattie cardiovascolari) e con endpoint duplice a 29 giorni, cioè con valutazione di ospedalizzazione o di morte dei pazienti selezionati. Il trattamento ad interim, con 775 pazienti, ha previsto, per il gruppo trattato farmacologicamente (387 pazienti), la somministrazione di 800 mg due volte die dell’attivo, per la durata di 5 giorni. Dai dati è emerso che nel gruppo dei pazienti trattati farmacologicamente, il rischio di ospedalizzazione o morte è stato del 7,3% (28 su 385 pazienti), rispetto al 14,1% (53 su 377) nel gruppo con placebo (P=0,001) e ha evidenziato inoltre l’assenza di decessi nei pazienti trattati con l’attivo monitorato.

 

Lo studio più esteso, condotto su 1433 volontari reclutati e positivi, ha ridotto le aspettative. È emerso infatti che l’evento di end-point primario si è verificato in 48 su 709 destinatari di molnupiravir (6,8%) e in 68 su 699 destinatari di placebo (9,7%) con una differenza assoluta di circa 3 punti percentuali. Un solo decesso è stato riscontrato nei pazienti monitorati farmacologicamente, a differenza dei nove decessi registrati nel gruppo trattato con placebo. Nei pazienti in cui è stato possibile mappare il genoma virale del patogeno, il molnupiravir è risultato attivo contro le tre varianti circolanti predominanti (delta, gamma e mu).

 

 

Dai risultati inoltre è merso che la terapia farmacologica risulta ottimale entro le 72 ore dall’insorgenza dei sintomi. Attualmente il profilo sugli effetti collaterali non è ancora completo; la potenziale tossicità mutagena desta preoccupazione, poiché il farmaco è mutageno nelle cellule ovariche di criceto cinese. Tuttavia, una serie di dati derivanti da altri studi, hanno indotto l’agenzia del farmaco del Regno Unito a dichiarare che il rischio di mutagenicità o genotossicità, nell’uso clinico di molnupiravir, è basso.

 

Il Remdesivir è un antivirale della classe degli analoghi nucleotidici; è un profarmaco che, metabolizzato nella sua forma attiva, funge da analogo dell’adenosina, interferendo nella attività della RNA polimerasi virale.  Sviluppato da Gilead Sciences come trattamento per la malattia da virus Ebola e le infezioni da virus Marburg, sulla base della tecnologia ProTide, precedentemente sviluppata da Chris McGuigan all’Università di Cardiff, l’attivo possiede attività antivirale contro altri patogeni virali a RNA a singolo filamento quali il virus respiratorio sinciziale umano, il virus Junin, Lassa, Nipah, Hendra e i coronavirus compresi quelli che causano MERS e SARS.

 

Lo staff di R. Gottlieb ha condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti non ospedalizzati con Covid-19 che avevano manifestato sintomi entro i 7 giorni precedenti e con almeno un fattore di rischio, per la progressione della malattia (età ≥ 60 anni, obesità o alcune condizioni patologiche coesistenti). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il remdesivir per via endovenosa (200 mg il giorno 1 e 100 mg nei giorni 2 e 3) o il placebo. L’endpoint primario di efficacia è stato concepito o come ospedalizzazione correlata a Covid-19 o morte per qualsiasi causa entro il 28° giorno. È stato ideato anche un endpoint secondario, rappresentato o da una visita medica correlata a Covid-19 o da un decesso, per qualsiasi causa entro il 28° giorno. Sono stati inclusi un totale di 562 pazienti sottoposti a randomizzazione e che hanno ricevuto almeno una dose di remdesivir o placebo. L’età media riscontrata è stata di 50 anni, il 47,9% dei pazienti sono state donne e il 41,8% sono stati di etnia ispanica o latina. Le patologie coesistenti più comuni evidenziate sono state il diabete mellito (61,6%), l’obesità (55,2%) e l’ipertensione (47,7%). L’ospedalizzazione o la morte per qualsiasi causa correlata a Covid-19 si è verificata in 2 pazienti (0,7%) nel gruppo remdesivir e in 15 (5,3%) nel gruppo placebo (rapporto di rischio 0,13; intervallo di confidenza [IC] 95%, 0,03 a 0,59; P=0,008). Un totale di 4 su 246 (1,6%) nel gruppo remdesivir e di 21 su 252 (8,3%) nel gruppo placebo hanno avuto una visita medica correlata al Covid-19, entro il giorno 28 (hazard ratio, 0,19; 95% CI, da 0,07 a 0,56). Nessun paziente è deceduto in entrambi gli endpoint previsti.

Eventi avversi si sono verificati nel 42,3% dei pazienti nel gruppo remdesivir e nel 46,3% di quelli del gruppo trattato con placebo.

 

In conclusione si può affermare che, tra i pazienti non ricoverati ad alto rischio di progressione di Covid-19, un ciclo di remdesivir di 3 giorni ha avuto un profilo di sicurezza accettabile e ha comportato un rischio di ospedalizzazione o morte inferiore dell’87%, rispetto al placebo.

 

Bibliografia:

  • Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al. Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized patients. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044.
  • Zhou S, Hill CS, Sarkar S, et al. β-d-N4-hydroxycytidine inhibits SARS-CoV-2 through lethal mutagenesis but is also mutagenic to mammalian cells. J Infect Dis 2021;224:415-419.
  • Troth S, Butterton J, DeAnda CS, et al. Letter to the editor in response to Zhou et al. J Infect Dis 2021;224:1442-1443.
  • Summary of product characteristics for Lagevrio. London: Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency, November 4, 2021
  • Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R, et al. Early remdesivir to prevent progression to severe Covid-19 in outpatients. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa211684

 

A cura di Alberto Lepore